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研究鑒定出多種阿爾茲海默癥類型,支原體qPCR檢測助力藥物研發(fā)

更新時間:2024-01-20  |  點擊率:780

阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥的主要病因,全球約有4400萬人受到影響。阿爾茨海默病的組織病理學(xué)定義是淀粉樣斑塊和大腦中過度磷酸化的tau纏結(jié),但其潛在的病理生理學(xué)在很大程度上尚不清楚。

 

研發(fā)AD疾病的相關(guān)生物藥物,在生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格監(jiān)控支原體情況,避免發(fā)生支原體污染。德國MB支原體qPCR檢測系列,通過歐洲藥典、日本藥典方法學(xué)驗證。

 

遺傳學(xué)、腦組織蛋白質(zhì)組學(xué)和基因表達研究表明,許多不同的病理生理過程與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理相關(guān),包括但不限于突觸可塑性、先天免疫系統(tǒng)、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝、RNA代謝、基質(zhì)和血管功能。患者之間在潛在機制方面的差異,以及其他因素,可能導(dǎo)致先前的AD試驗中觀察到的臨床效果有限或缺乏臨床效果。例如,我們之前在特定AD亞型中發(fā)現(xiàn)異常高的腦脊液(CSF) BACE1水平,這表明BACE抑制可能僅在一個亞組中有效,前提是其他因素得到優(yōu)化。這突出了個性化治療和體內(nèi)工具來定義這些分子亞型的必要性。

 

腦脊液是研究生命中神經(jīng)退行性疾病分子復(fù)雜性最容易獲得的生物流體。腦脊液與大腦密切接觸,腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度反映了大腦正在進行的(病理)生理過程。我們之前通過研究CSF8中的707204蛋白發(fā)現(xiàn)并復(fù)制了三種不同的AD分子亞型。這些亞型所涉及的蛋白質(zhì)代表了不同的生物學(xué)過程,如神經(jīng)元可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙。亞型特異性分子改變在阿爾茨海默病的非常早期階段就已經(jīng)存在,當(dāng)時認(rèn)知仍然完整,神經(jīng)元損傷仍然有限。許多這些分子過程之前也在阿爾茨海默病死后組織蛋白質(zhì)組學(xué)或基因表達研究中被發(fā)現(xiàn)。這支持了腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)在檢測阿爾茨海默病患者病理生理過程中的價值。

 

自那以后,蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)得到了很大的改進,可以檢測腦脊液中的數(shù)千種蛋白質(zhì),這為詳細(xì)剖析與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的分子過程提供了機會。在這項研究中,我們使用了這些技術(shù),并在另一個609人的獨立隊列中檢測了CSF中的3000多種蛋白質(zhì),以復(fù)制和完善現(xiàn)有的亞型,以測試更高的復(fù)雜性是否允許我們發(fā)現(xiàn)額外的AD亞型,并研究這些亞型的潛在遺傳因素。

 

在之前的研究中,科研人員比較了腦脊液AD亞型APOE e4攜帶者(散發(fā)性AD很強的遺傳危險因素)8,13和AD多基因風(fēng)險評分(PRS)。在當(dāng)前的研究中,科研人員進一步擴展了遺傳分析,并比較了最近全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)4中AD風(fēng)險變異的亞型。此外,實驗人員還富集了相對罕見的TREM2 R47H和R62H突變,因為這些突變與AD4風(fēng)險增加2.3倍和1.4倍相關(guān)。TREM2 R47H和R62H損害AD14的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

因此,可以假設(shè)TREM2攜帶者可以被歸類為小膠質(zhì)細(xì)胞激活受損的亞型。少數(shù)患者(n = 6)攜帶PSEN1APP常染色體顯性突變;我們進行了探索性分析,以確定這些遺傳變異與哪些亞型相關(guān)。

 

這項大規(guī)模腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究揭示了五種AD分子亞型。三種亞型概括了之前確定的三種亞型(超可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙)8。我們進一步確定了另外兩種AD亞型:一種是RNA失調(diào),一種是脈絡(luò)膜叢功能障礙。所有亞型均與不同的遺傳風(fēng)險譜相關(guān),為阿爾茨海默病亞型提供了進一步的生物學(xué)驗證。與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)特征在臨床前階段就已經(jīng)存在,并且隨著疾病嚴(yán)重程度的增加在很大程度上保持穩(wěn)定。不同的亞型在皮層縮減的數(shù)量和模式、細(xì)胞類型特異性蛋白表達、血管損傷和臨床結(jié)果方面存在差異。這些結(jié)果強調(diào)了神經(jīng)元可塑性、小膠質(zhì)細(xì)胞損傷、先天免疫激活、RNA加工、脈絡(luò)膜叢和血腦屏障功能障礙在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的重要性,并提供了一個全面的資源來告知特定阿爾茨海默病亞型患者中失調(diào)的蛋白質(zhì)和途徑。


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